Hay informes de banca de inversión que son hojas de cálculo con prosa. Y luego está este. Tim Opler, managing director de Stifel y banquero veterano del sector biofarmacéutico, aprovecha el mes de la concienciación sobre el cáncer de mama —octubre— para escribir algo que se sale por completo del molde: una historia de 2.500 años de la lucha de la humanidad contra el primer cáncer que aparece en la literatura médica. Opler es, además, coleccionista de libros antiguos de medicina —parte del trabajo, confiesa, salió de su propia biblioteca, con ejemplares que arrancan hacia 1480—, y eso se nota. El documento mezcla papiros egipcios, cirujanos del Renacimiento, premios Nobel y, al final, un repaso muy concreto de las trece organizaciones que, a su juicio, pueden transformar el tratamiento del cáncer de mama en la próxima década.
No es un informe de inversión al uso, y conviene decirlo de entrada: el propio Stifel advierte que no es un research report, que no constituye recomendación de compra ni venta de ningún valor, y que el banco puede tener posiciones o haber prestado servicios de banca de inversión a las compañías mencionadas. Nosotros lo leemos por una razón distinta: porque es una de las mejores ilustraciones que hemos encontrado de cómo el conocimiento se acumula —despacio durante siglos, y luego de golpe— y de por qué eso importa para cualquiera que tenga que tomar decisiones bajo incertidumbre. Que es, al fin y al cabo, lo que hacemos cada día con el patrimonio de las familias.
De "no hay tratamiento" a la medicina de precisión
La cifra que abre el informe es demoledora en su sencillez. Cada año más de 2 millones de mujeres son diagnosticadas de cáncer de mama y más de 600.000 mueren por la enfermedad. En Estados Unidos, una mujer tiene 1 posibilidad entre 8 de desarrollarlo a lo largo de su vida. Opler estima además que, a lo largo de toda la historia, al menos 200 millones de mujeres han fallecido por este cáncer —una cuenta aproximada a partir del número de seres humanos que han vivido, la incidencia en tiempos antiguos y una mortalidad que entonces era del 100%—.
El cáncer de mama es, escribe, "la malignidad más antigua registrada en la historia humana" y uno de los espejos más reveladores de cómo ha evolucionado la propia medicina. La primera referencia reconocible aparece en el Papiro de Edwin Smith, datado hacia el 1600 a. C. pero probablemente derivado de fuentes mucho más antiguas, hacia el 2500 a. C. Atribuido al médico-sacerdote Imhotep, recoge 48 casos clínicos ordenados de la cabeza al torso. El caso 45 describe "tumores abultados de la mama" —duros, fríos, inmóviles— y su veredicto es escalofriante por lo lúcido: "No hay tratamiento."
Esa frase concentra el drama de los veinticinco siglos siguientes. Hipócrates, hacia el 400 a. C., interpretó el cáncer como un desequilibrio humoral por exceso de bilis negra y acuñó el término karkinos —"cangrejo"— al observar que las venas que irradiaban del tumor parecían patas de cangrejo. Aconsejaba no operar, porque molestar al tumor solía acelerar la muerte. Lo notable es que Hipócrates veía el cáncer como una enfermedad sistémica, una idea que la medicina abandonaría siglos después para, como veremos, volver a abrazarla en nuestra época.
Opler es brutalmente honesto sobre lo que encontró al revisar esa historia. En su anterior estudio sobre el envejecimiento halló paralelismos asombrosos entre Aristóteles, Robert Boyle en el siglo XVII y las teorías modernas. Aquí, dice, no encontró nada de eso: "Ninguna intuición profunda. Ninguna idea brillante. Solo una profunda frustración nacida de la impotencia." Hasta bien entrado 1900, los autores coincidían en que poco o nada podía hacerse curativamente, y la medicina careció de medios para revertir un cáncer de mama avanzado hasta al menos 1930.
La obsesión por cortar, y el lento desmentido
Si hubo un hilo conductor en la era pre-moderna fue una idea que resultó ser errónea: que si se extirpaba suficiente tejido, se podía detener la propagación del tumor con cirugía. De esa convicción nació la mastectomía radical de William Halsted a finales del siglo XIX, una operación mutilante que se impuso como dogma durante décadas. La historia posterior es, en buena medida, la de cómo se fue desmontando ese dogma a base de evidencia.
La cronología que recopila Opler es un manual de cómo la ciencia corrige sus propios errores, pero a un ritmo angustiosamente lento. En 1948 McWhirter mostró que la radiación funcionaba tan bien como la mastectomía. En 1959 Diana Brinkley confirmó que la mastectomía no era superior a la radiación. En 1961 George Crile demostró que, en estadio I, la lumpectomía daba mejor supervivencia que la mastectomía radical. Y, sin embargo, hubo que esperar a los grandes ensayos de Umberto Veronesi (1981) y Bernard Fisher (1985) para que la cirugía conservadora se impusiera, y a 2002 para que los datos a veinte años la consolidaran definitivamente. Más de medio siglo desde la primera señal clara hasta el cambio de práctica generalizado. Conviene recordarlo cuando alguien promete que una tesis se demostrará "en el corto plazo".
A esta lentitud hay un contrapunto luminoso, y es el del avance real. El gráfico de supervivencia a cinco años que recoge el informe traza un viaje notable: del 2% o menos en el periodo que va de la Antigüedad a 1850 —cuando, sin cirugía, la muerte era segura, y con cirugía uno se arriesgaba a morir de infección, hemorragia o del propio trauma del dolor extremo— hasta cifras que despegan con la antisepsia y la anestesia de la década de 1850, mejoran con la radioterapia en los años veinte, dan otro salto con la quimioterapia entre 1950 y 1975 y, ya en la era de las terapias de precisión, superan el 85% a principios de los noventa. Hoy, la supervivencia a cinco años en EE. UU. alcanza el 94%.
El matiz que hay que mirar de cerca
Aquí Opler hace algo que un buen analista siempre debe hacer: desconfiar de su propia cifra estrella. Advierte que ese gráfico compara peras con manzanas. Antiguamente el cáncer de mama se reconocía mal y muchas pacientes llegaban al médico en fases muy tardías; hoy los tumores se detectan pronto gracias a la mamografía. El 94% está inflado, en parte, por un mejor diagnóstico precoz, no solo por un mejor tratamiento.
Para comparar manzanas con manzanas, mira la supervivencia en cáncer de mama metastásico (estadio 4). Ahí el progreso es real pero mucho más modesto: la supervivencia a cinco años ha sextuplicado en el último siglo, pasando de prácticamente el 0% a alrededor del 32%. Y solo el 6% de los casos se diagnostican hoy directamente como metastásicos, frente a niveles que llegaban al 50% en el siglo XIX. La conclusión que extrae es la correcta y la repite con insistencia: el cáncer de mama hay que cogerlo pronto; una vez que ha hecho metástasis, sigue teniendo, la mayoría de las veces, un mal desenlace. El cribado precoz es, probablemente, la palanca social más poderosa de todo el relato.
Cuando el conocimiento despega
Si hay una imagen que resume por qué este informe nos parece interesante más allá de la oncología, es la del despegue de la investigación. Durante la inmensa mayoría de la historia, el conocimiento sobre esta enfermedad creció a paso de tortuga. Y entonces, hacia 1950, la curva se vuelve casi vertical.
Las cifras hablan solas. El 99,9% de toda la literatura científica sobre cáncer de mama se ha publicado en los últimos 75 años. El 99,1% en los últimos 50. El 95% en los últimos 25. Y el 62% en la última década. El último quinquenio (2021-2025) acumula 168.365 artículos, frente a los 120.662 del anterior y los apenas 108 anteriores a 1911. Es la firma inconfundible del conocimiento acumulativo: una larguísima fase de oscuridad y, después, una explosión que se retroalimenta. Cada hallazgo abre la puerta a diez más.
¿Qué encendió la mecha? Opler lo atribuye sobre todo a mejores herramientas de investigación. La microscopía ayudó en el siglo XIX a analizar el tejido, pero los avances decisivos de los años noventa vinieron de una batería de innovaciones —western blotting, secuenciación genética, cribado de alto rendimiento— a las que hoy se suman el análisis de célula única, el análisis de ARN, los ensayos clínicos bayesianos adaptativos, la proteómica y la crio-microscopía electrónica. La medicina no avanza por genios solitarios, sino por instrumentos que permiten ver lo que antes era invisible.
Diez enfermedades donde había una
El resultado de esa explosión es lo que Opler considera el verdadero triunfo: el cáncer de mama se ha convertido en "el ejemplo paradigmático de la gestión de precisión de una enfermedad de nuestro tiempo". La frase que hemos elegido para encabezar este artículo lo resume: la condición ha pasado de ser un desastre monolítico para las pacientes a una enfermedad que se ha troceado en al menos diez subcondiciones tratables. Donde antes había un único enemigo informe, hoy hay dianas concretas —receptor de estrógenos, HER2, mutaciones BRCA, CDK4/6, PI3Kα— cada una con su propia biología y su propio arsenal.
El informe ilustra esa transformación con doce frentes de progreso de los últimos 75 años —de la mejor cirugía y el cribado a la inmunoterapia, la medicina de precisión y la defensa del paciente—. Dos historias concretas le sirven a Opler para mostrar que ninguno de esos avances llegó en línea recta.
La primera es la del tamoxifeno, el primer modulador selectivo del receptor de estrógenos. Lo sintetizó Dora Richardson en ICI (hoy AstraZeneca) a principios de los sesenta —y, vergonzosamente, sus colegas masculinos la dejaron fuera de la primera publicación—. ICI apenas se interesaba por el fármaco; el director del laboratorio amenazó con dimitir en 1972 cuando la compañía intentó cerrar el programa. El tamoxifeno acabó aprobado y salvando incontables vidas, pero el reconocimiento se lo llevó casi entero Craig Jordan, "el padre del tamoxifeno", mientras el nombre de Richardson "se ha perdido en gran medida".
La segunda es la del palbociclib (IBRANCE® de Pfizer), el primer inhibidor de CDK4/6. Sintetizado en 2001 por científicos de Parke-Davis, acabó archivado en Pfizer tras dos grandes adquisiciones que dejaron a la compañía sin recursos para desarrollarlo todo. Lo rescataron, contra la corriente interna, dos investigadores académicos tenaces —Selina Chen-Kiang, en Weill Cornell, y Dennis Slamon, en UCLA— que vieron su potencial. Hoy, más de 250.000 pacientes han sido tratados y Pfizer ha facturado más de 40.000 millones de dólares con ese fármaco. La lección, para un inversor, es incómoda y valiosa a la vez: el valor a menudo está donde la gran organización no mira, y la convicción de unos pocos puede valer miles de millones.
La cara incómoda: el avance no ha terminado
Opler dedica una sección entera —titulada, con su honestidad habitual, "The Bad News"— a recordar que queda muchísimo por hacer. La mortalidad ha caído entre un 40% y un 60% desde 1950 en términos per cápita, gracias al cribado y a los mejores tratamientos. Pero más de 40.000 mujeres siguen muriendo cada año solo en EE. UU., y la carga global crece: en 2022 hubo unos 2,3 millones de nuevos casos y unas 670.000 muertes en el mundo, lo que convierte al de mama en uno de los cánceres más diagnosticados del planeta y en el que más mujeres mata.
Y hay una paradoja inquietante: mientras la mortalidad cae, la incidencia sube. En EE. UU. aumenta alrededor del 1% anual desde 2012, con un crecimiento más rápido en mujeres menores de 50 años. La incidencia ajustada por edad ronda los 131 casos por cada 100.000 mujeres y la tasa de muerte se sitúa cerca de 19 por cada 100.000. Detrás de ese repunte hay obesidad, envejecimiento demográfico, urbanización, alcohol y sedentarismo —"fuegos patológicos" sociales, en palabras del autor, que se reconocen pero no se atacan bien—. El número de supervivientes en EE. UU. supera ya los 4 millones y se proyecta que pase de 5,3 millones en 2035, todos ellos necesitados de seguimiento por riesgo de recidiva.
Las grandes necesidades no cubiertas que identifica son cuatro: frenar la recidiva metastásica (dormancia tumoral, escape inmunitario, metástasis cerebrales); romper la resistencia a la terapia endocrina y a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC); afinar la detección precoz en mamas densas y mujeres jóvenes; y resolver el problema del acceso y la equidad, llevando el diagnóstico y el tratamiento a donde se producen la mayoría de las muertes. El propio Opler subraya el círculo completo del pensamiento médico: los antiguos veían el cáncer como enfermedad sistémica; a finales del XIX nos convencimos de que era local y abrazamos la mastectomía; hoy hemos vuelto a la idea de que es muy sistémica —y endiabladamente complicada—.
El pipeline: 348 apuestas y mucho rebaño
La parte final del informe es la que más se acerca al terreno que pisamos a diario, y la que mejor conecta con nuestra forma de pensar. Opler analiza el conjunto de fármacos en desarrollo y el resultado es, a la vez, esperanzador y aleccionador.
Hay 348 programas en desarrollo, según la base de datos DealForma. Pero la distribución es reveladora: las dianas más concurridas son la quimioterapia genérica y las vacunas de inmuno-oncología (39 programas cada una), HER2 (32), los inhibidores de PD1 (25) y la terapia celular (19). En conjunto, el 62% de los programas persigue dianas obvias —inmuno-oncología o dianas bien validadas como HER2, el receptor de estrógenos o CDK4/6—. Y, al mismo tiempo, hay 56 dianas en las que solo se cuentan uno o dos programas. Masificación brutal en lo conocido; desierto en lo incierto.
A cualquiera que trabaje en mercados financieros este gráfico le resultará familiar. Es el comportamiento de rebaño en estado puro: cuando algo está validado y de moda, todo el mundo se amontona ahí —aunque la rentabilidad esperada de ser el vigésimo en la misma diana sea pobre— y, mientras tanto, las oportunidades menos transitadas quedan desatendidas. Opler anuncia que su sección de organizaciones prometedoras se centrará precisamente en algunos de los proyectos "tanto contra dianas comunes como poco comunes", un guiño al valor de mirar donde otros no miran.
El otro gráfico clave es el del tamaño de cada mercado: qué porcentaje de pacientes es elegible para cada tipo de terapia dirigida.
La diana más amplia es TROP2 High (85% de pacientes elegibles), seguida de ER+, HER2 High and Low y CDK4/6 (65% cada una). En el otro extremo, dianas como las mutaciones de HER2 (3%) o las fusiones NTRK (0,50%) afectan a una fracción minúscula. Lo más útil del gráfico es el código de colores, que distingue las dianas con fármacos maduros ya en el mercado de las que tienen fármacos nuevos, otras aún en desarrollo clínico y otras solo en fase preclínica. Es, en esencia, un mapa de dónde están la madurez, la novedad y el riesgo.
Sobre ese mapa, Opler reparte sus apuestas entre trece organizaciones —desde gigantes como AstraZeneca, Eli Lilly, Merck o Pfizer hasta biotecnológicas más pequeñas como Avenzo, Eikon, Olema o Nikang, un centro académico como el Memorial Sloan Kettering y empresas de cribado con inteligencia artificial como la neerlandesa ScreenPoint Medical, cuyo sistema Transpara cuenta con aprobación de la FDA y marcado CE—. El hilo común de los proyectos que más le entusiasman es el ataque a la resistencia: los inhibidores de CDK2 para cuando los de CDK4/6 dejan de funcionar, los nuevos PI3Kα selectivos, los ADC contra TROP2 en el triple negativo o los inhibidores selectivos de PARP1 que penetran en el cerebro para tratar las metástasis cerebrales. La frontera ya no es matar el tumor una vez, sino impedir que aprenda a sobrevivir.
La lectura BISSAN
Este informe no es nuestra especialidad —ni la oncología ni la banca de inversión sanitaria entran en lo que asesoramos a las familias—, y queremos ser nítidos en un punto que para nosotros es regla, no matiz: analizar y entender un sector no equivale a recomendar invertir en él. Aquí no hay ninguna recomendación de comprar acciones de farmacéuticas ni biotecnológicas; ni el propio Stifel la hace, y recuerda que el documento no es research. Lo leemos porque, despojado de la jerga médica, cuenta cosas que se aplican palabra por palabra a la gestión del patrimonio.
La primera es la naturaleza del conocimiento acumulativo. Esa curva plana durante 2.500 años que de pronto se dispara —el 99,9% de la ciencia en los últimos 75 años, el 62% en los últimos 10— es la mejor metáfora de cómo se construyen los buenos resultados a largo plazo: durante mucho tiempo no parece pasar nada, y luego el interés compuesto del esfuerzo sostenido lo cambia todo. La paciencia no es resignación; es la condición previa del salto.
La segunda es el coste de confundir velocidad con verdad. Que pasaran más de cincuenta años desde la primera evidencia de que la cirugía conservadora igualaba a la mastectomía radical hasta que la práctica cambió debería vacunarnos contra cualquiera que prometa que una tesis se confirmará pronto. Y el matiz del 94% frente al 32% metastásico es una clase magistral de higiene analítica: desconfía de tu cifra más bonita, busca la comparación honesta —manzanas con manzanas— y mira siempre el dato que enfría el entusiasmo, no solo el que lo alimenta.
La tercera es el rebaño. Esos 348 programas amontonados en las dianas de moda mientras 56 dianas tienen uno o dos candidatos son la misma dinámica que vemos cuando todo el dinero corre hacia el mismo puñado de valores o la misma narrativa: la concentración premia mientras el relato se cumple y castiga el día —que siempre llega— en que aparece la decepción. Que Opler busque valor precisamente en lo poco transitado, y que celebre a los investigadores tenaces que rescataron un fármaco archivado de 40.000 millones, no es casualidad: es la misma disciplina de no comprar lo caro solo porque todos lo compran. Traducido a nuestro lenguaje, repartir el riesgo, exigir margen de seguridad y tener la paciencia de esperar a que el tiempo trabaje a favor. La historia del cáncer de mama es, sobre todo, una historia de humildad ante lo que no sabemos —y de la recompensa que llega cuando, aun así, seguimos trabajando—.